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血液フロンティア 2018年7月号(Vol.28 No.7)

P25(1023)~39(1037)

特集 ゲノム編集技術の基礎と応用

2.臨床応用に向けたゲノム編集ツールの構造解析

東京大学大学院理学系研究科 生物科学専攻 生物化学講座 構造生命科学研究室 教授 濡木理(Nureki Osamu)

                                                         
Summary

 2012年,細菌の獲得免疫機構に働くCRISPR-Casタンパク質が,ガイドRNA(crRNA,tracrRNA)を用いて真核細胞や個体のゲノムを配列特異的に切断し,細胞本来の修復機構を利用して,遺伝子のノックアウトやノックインを行うゲノム編集技術が開発された。しかしながら,現存のCRISPR-Casには,分子量,Off-target,厳密なPAM配列認識の問題があり,医療応用に用いることは事実上不可能である。我々は,5生物種由来の大小様々なCas9について,ガイドRNA,標的DNAの四者複合体の結晶構造を1.7~2.5 Åの高分解能で発表し,ガイドRNA依存的なDNA切断機構やPAM配列の認識機構を明らかにした。また,立体構造に基づいて,PAM配列認識特異性を変えることに成功し,ゲノム編集ツールとしての適用範囲を拡張することに成功した。

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